Sehschutztherapie zur Vorbeugung von neovaskulärem Alter

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 16710 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Untersuchung der Wirkung einer Sehschutztherapie auf die neovaskuläre Konversion bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD). Von Vestrum Health, LLC (VH) aggregierte nicht identifizierte Patientendaten von über 320 US-amerikanischen Netzhautspezialisten wurden analysiert, um die Konversionsrate von trockener zu neovaskulärer (nasser) AMD in einer Praxis, die VPT einsetzt (VPT-Gruppe), mit denen zu vergleichen, die nur die Standardversorgung anwenden ( SCA-Gruppe) zwischen Januar 2017 und Juli 2023. 500.000 Augen wurden gefiltert, dann durch Neigungsbewertung auf neovaskuläre Konversionsrisikofaktoren abgeglichen und in einem Verhältnis von 10/1 mit 7370 SCA- und 737 VPT-behandelten Augen verglichen. SCA-Augen hatten deutlich weniger klinische Begegnungen und eine kürzere Nachbeobachtungszeit als die VPT-Gruppe. Dennoch war das Risiko einer neovaskulären Konversion durch PS in der VPT-Gruppe im Vergleich zur SCA-Gruppe signifikant geringer (HR 5,73, p < 0,0001). Eine Analyse, die die Begegnungshäufigkeit beider Gruppen als Post-Randomisierungsvariable abgleichte, ergab eine ähnliche HR (HR 5,98, p < 0,0001). Da 9 % der Augen in der VPT-Gruppe aufgrund einer bilateralen frühen AMD (mit geringem Risiko) nicht mit VPT behandelt wurden, wurde eine Analyse zum Vergleich der SCA-Gruppe mit mit VPT behandelten Augen durchgeführt, die ebenfalls deutlich niedrigere Konversionsraten bei den mit VPT behandelten Augen zeigte , mit oder ohne Anpassung der Begegnungshäufigkeit (HR 5,84, 5,65, p < 0,0001). Die Sehschärfe war bei VPT-Augen im gesamten Studienzeitraum durchweg besser als bei SCA-Augen. Der Vorteil von VPT gegenüber SCA nahm mit zunehmender Häufigkeit von SCA-Begegnungen und höheren Konversionsrisikofaktoren, einschließlich Alter und ICD10-kodiertem Schweregrad der trockenen AMD, zu. Neovaskuläre (feuchte) AMD ist weltweit die Hauptursache für irreversiblen Sehverlust. In Übereinstimmung mit zwei früheren Studien kommt die aktuelle Studie zu dem Schluss, dass die Sehschutztherapie sowohl bei der Erkennung als auch bei der Vorbeugung neovaskulärer AMD deutlich wirksamer ist als der derzeitige Behandlungsstandard, wobei sie den Augen mit dem höchsten Risiko für trockene AMD am meisten zugutekommt.

Der panmakulare Subthreshold-Dioden-Mikropulslaser mit niedriger Intensität und hoher Dichte (SDM™) verkörpert die beiden Prinzipien der modernen Netzhaut-Lasertherapie1,2,3,4. Erstens eine selektive thermische Photostimulation des retinalen Pigmentepithels (RPE) unter Verwendung identischer („fester“) Laserparameter in jedem Auge, die zuverlässig subletal für die Netzhaut sind, um nachteilige Behandlungseffekte auszuschließen und gleichzeitig die Aktivierungsschwelle für RPE-Hitzeschockproteine ​​zu überschreiten (HSP), um einen hormetischen „Reset“-Effekt auf zellulärer Ebene auszulösen, indem die entfaltete Proteinreaktion des endoplasmatischen Retikulums hochreguliert wird. Zweitens wird diese zurückgesetzte Normalisierung der Funktion von RPE-Zellen, die direkt der Laserbestrahlung ausgesetzt sind, dann verstärkt, um die klinischen Wirkungen der Behandlung durch konfluente/angrenzende Behandlung der gesamten Netzhaut zwischen den großen Gefäßarkaden („panmakuläre“ Behandlung) zu maximieren, um alle funktionsgestörten Zellen massenhaft zu rekrutieren Netzhaut direkt der Behandlung ausgesetzt1,2,3,4. Panmacular SDM ist somit eine standardisierte und einheitliche Behandlung mit den gleichen Lasereinstellungen, dem gleichen Behandlungsbereich, der gleichen Behandlungsdichte und der gleichen Anzahl von Laserpunktanwendungen in jedem Auge, ohne Anpassung an individuelle Variationen wie Katarakt, Netzhautdicke oder RPE-Pigmentdichte1,2,3. 4. „Vision Protection Therapy™“ beschreibt SDM, das regelmäßig durchgeführt wird, um die Behandlungseffekte über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten5,6,7,8,9.

Die chronisch progressiven Retinopathien (CPRs) stellen ein breites Spektrum unterschiedlicher Erkrankungen dar, die oberflächlich betrachtet wenig gemeinsam zu haben scheinen. Beispiele hierfür sind Retinitis pigmentosa, AMD und diabetische Retinopathie. Allen gemeinsam ist jedoch, dass es sich um Neurodegenerationen handelt. Bei den CPRs wurde festgestellt, dass SDM die Netzhaut- und Sehfunktion bei trockener AMD, Offenwinkelglaukom und erblichen Netzhautdegenerationen in jeder Hinsicht verbessert; umgekehrtes Fortschreiten der diabetischen Retinopathie; wirksame Behandlung von diabetischem Makulaödem und zentraler seröser Chorioretinopathie; umgekehrte Toleranz gegenüber Anti-VEGF-Medikamenten bei feuchter AMD; und langsames Fortschreiten der altersbedingten geografischen Atrophie1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21, 22,23. SDM ist entzündungshemmend, therapeutisch immunmodulierend, neuroprotektiv, neuroenhancing und kann in in vitro, in vivo und in klinischen und proteomischen Studien am Menschen neuroregenerative sein5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21,22,23. Durch die Verbesserung und anschließende Aufrechterhaltung einer verbesserten Netzhautfunktion im Laufe der Zeit soll die VPT das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und das Risiko eines Sehverlusts bei den CPRs verringern. Dazu gehört auch das Risiko einer neovaskulären Konversion bei AMD8,9,15,23.

Im Jahr 2018 berichtete eine große retrospektive Kohortenstudie mit „All-Comers“, dass SDM in einem VPT-Programm die erwartete Inzidenz neovaskulärer Konversion in einer Hochrisikopopulation mit trockener AMD um 95–98 % pro Jahr reduzierte8. In einer zweiten Studie wurden reale Daten (RWD) verwendet, um die Wirksamkeit von VPT mithilfe der Neigungsbewertung (PS) zu bewerten, um Augen, die SCA erhielten, denen zuzuordnen, die ebenfalls VPT erhielten. Ausgehend von einem Pool von über 400.000 Augen mit trockener AMD im 4,75-jährigen Studienfenster reduzierte VPT die neovaskuläre Konversion im Vergleich zu SCA signifikant (Gefährdungsverhältnis 13,04)9.

Eine Einschränkung der vorherigen RWD-Studie mit Neigungsbewertung bestand darin, dass der Studienzeitraum die Einbeziehung von Daten der Internationalen Klassifikation von Krankheiten Version 9 (ICD9) erforderte, die AMD nur nach „trocken“ und „nass“ stratifizierten, was die Identifizierung und Zuordnung trockener AMD-Subtypen ausschloss. Die aktuelle Studie geht auf diese Einschränkung ein, indem sie nur Augen einbezieht, die nach Januar 2017 mit ICD10-Codes kategorisiert wurden, die trockene AMD in die Risiko- und Schweregradkategorien „früh“, „mittel“ und „fortgeschritten mit extrafovealer geografischer Atrophie“ und „fortgeschritten mit subfovealer geografischer Atrophie“ einteilen Atrophie".

Wie in einer früheren Studie beschrieben, handelt es sich bei Vestrum Health, LLC (Naperville, Ill) (VH) um eine Datenbank, die nicht identifizierte Patientendaten aus den elektronischen Krankenaktensystemen (EMR) von über 320 geografisch unterschiedlichen Facharztpraxen für Netzhauterkrankungen in den Vereinigten Staaten aggregiert9. Alle Studiendaten für beide Vergleichsgruppen wurden aus der VH-Datenbank bezogen. Die Datenerfassung, Filterung, Anwendung von Studieneinschlüssen und -ausschlüssen sowie die Neigungsbewertung wurden von VH durchgeführt. Da sich diese Studie auf die Analyse nicht identifizierter elektronischer Daten von Patienten beschränkt, die von VH bereitgestellt wurden, und keine menschlichen Experimente beinhaltete, war keine Einverständniserklärung des Patienten erforderlich und wurde auch nicht eingeholt, und die Studie wurde von der Prüfung durch das Prüfgremium für Untersuchungen (Western Institutional Review Board) ausgenommen. Die Studie entspricht dem Health Insurance Portability and Accountability Act und der Helsinki Declaration for Medical Research. Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten9.

Diese Studie vergleicht zwei Kohorten von Augen mit trockener AMD, die zwischen Januar 2017 und Juli 2023 in der VH-Datenbank aktiv waren: eine, eine vitreoretinale Gemeinschaftspraxis, die VPT zusätzlich zur Standardversorgung einsetzt (Empfehlung von antioxidativen Vitaminen, Blutdruckkontrolle, Rauchvermeidung und gesunde Ernährung). und Lebensgewohnheiten) bei der routinemäßigen Behandlung der trockenen AMD und die Kontrollgruppe bestehend aus den übrigen vitreoretinalen VH-Praxen, die keine VPT bei trockener AMD anwendeten, sondern sich stattdessen auf die Standardversorgung allein (SCA) verließen24. Die Studiengruppen werden daher als VPT vs. SC allein (SCA) identifiziert.

Der primäre Endpunkt der aktuellen Studie war der Vergleich der Konversionsrate von trockener zu feuchter AMD zwischen der VPT- und der SCA-Kohorte. Die neovaskuläre Konvertierung erforderte eine 2-Faktor-Identifizierung in der VH-Datenbank, einschließlich einer Änderung der ICD10-Diagnosekodierung von trockener zu feuchter AMD (H35.30); und Beginn einer Therapie mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Als Datum der Konvertierung wurde das früheste der beiden Ereignisse definiert.

Die Sehschärfe (VA) war ein sekundärer Endpunkt. Die VA wurde von VH unter Verwendung einer Annäherung an die ETDRS-Messung gemäß der Methode von Gregori et al. bewertet, indem die Snellen-VA von 20/20 in 85 Buchstaben umgewandelt wurde; 20/40 bis 70 Buchstaben; 20/80 bis 55 Buchstaben; 20/160 bis 40 Buchstaben usw.25.

Einschlusskriterien waren ein Alter von 50 Jahren oder mehr und die ICD10-Kodierung für die Diagnose einer trockenen AMD. Zu den Ausschlusskriterien für alle Probanden gehörten frühere oder aktuelle intravitreale Injektionen von Steroiden oder VEGF-Inhibitoren für jede Indikation; neovaskuläre AMD im Partnerauge; Diabetes mellitus oder retinaler Gefäßverschluss als potenzielle Störursachen für die Notwendigkeit intravitrealer Injektionen; vorherige konventionelle Makula-Photokoagulation oder andere Makula-Narbenbildung; oder gleichzeitige Diagnosen von okulärer Histoplasmose, hoher/degenerativer Myopie, idiopathischer Makula-Teleangiektasie oder zentraler seröser Chorioretinopathie als mögliche Störursachen für Makula-Neovaskularisation. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf das neovaskuläre Konversionsrisiko spiegelt sich im Vorhandensein und Schweregrad der trockenen AMD wider, die in dieser Studie anhand von ICD10-Untergruppen mit AMD-Schweregrad berücksichtigt wird.

Nach Anwendung von Einschluss- und Ausschlussfiltern wurden Augen aus den VPT- und SCA-Kohorten mithilfe von Propensity-Score-Methoden auf der Grundlage von Patientenmerkmalen abgeglichen26,27,28,29,30. Die Neigungsbewertung ist die strengste Methode zur statistischen Analyse großer bestehender Populationen oder Datenbanken, da alle Studienvariablen vor der Randomisierung und dem Matching definiert werden, wodurch das Potenzial für verschiedene Verzerrungen minimiert wird. Propensity-Scores liefern Stichproben, die insgesamt für alle im Modell enthaltenen Kovariaten ausgeglichen sind. In einer randomisierten klinischen Studie (RCT) werden Patienten, die das Studieneinschlusskriterium erfüllen, zufällig auf die Studiengruppen verteilt. Während bei klinischen Studien Probanden prospektiv abgeglichen und randomisiert werden, werden beim Propensity Scoring Probanden rückwirkend zufällig aus einer bestehenden Population zugeordnet26,27,28,29,30. Wichtige Risikofaktoren für eine neovaskuläre Konversion, darunter Alter, AREDS-Vitaminkonsum, Diagnose einer systemischen Hypertonie und Rauchen, wurden in die Modellierung des Neigungsscores einbezogen, ebenso wie der Schweregrad der trockenen AMD, der durch die ICD10-Kodierung für frühe, mittlere oder fortgeschrittene trockene AMD mit und ohne subfovealer Form angezeigt wird Beteiligung31,31. Unter Verwendung der resultierenden Neigungswerte wurden alle Augen der VPT-Kohorte mit allen Augen der SCA-Kohorte in einem Verhältnis von 1/10 (VPT/SCA) dem nächsten Nachbarn zugeordnet26,27,28,29,30. Für die SCA-Gruppe war das Datum des Studieneintritts das Datum der ersten Diagnose einer trockenen AMD und für die VPT-Gruppe das Datum der Erstbehandlung. Zur Durchführung des Propensity-Score-Matchings wurde das R-Paket „Matchit“ verwendet. Nach dem Abgleich der Neigungsscores wurden die Probanden auf der Grundlage der Neigungsscores in fünf Schichten eingeteilt und es wurden standardmäßige geschichtete Analysen angewendet. Die Stratifizierung des Propens-Scores ist analog zu einer Metaanalyse einer Reihe von Quasi-RCTs innerhalb jeder Quintilschicht26,29. Die Behandlungszuweisung durch den Propensity-Score-Stratifizierungsprozess kann als zufällige Zuweisung betrachtet werden, die von beobachteten Kovariaten abhängig ist, sodass die potenziellen Ergebnisse unabhängig vom Behandlungsstatus sind28. Durch die Verwendung von 5 Schichten können etwa 90 % aller nach der Neigungsbewertung verbleibenden Verzerrungen beseitigt werden. Zusätzliche Schichten verbessern die Leistung nicht wesentlich28. Konfidenzintervalle wurden mithilfe von Bootstrap-Methoden berechnet, um die Korrelation zwischen den Augen zu berücksichtigen (ergänzende Daten).

Die Überprüfung der demografischen Daten der Post-PS-Kohorte ergab einen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Patientenbegegnungen zwischen den Gruppen, der von PS nicht als Risikofaktor für eine Konvertierung übertroffen wurde. Da Augen mit beidseitiger trockener AMD im Allgemeinen keine VPT erhielten, wurden außerdem nicht alle Augen in der VPT-Kohorte mit VPT behandelt. Um Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie diese Faktoren die Ergebnisse beeinflussen könnten, wurden zusätzliche Analysen mit Begegnungshäufigkeit und VPT-Behandlung als Post-Randomisierungsvariablen durchgeführt. Daher wurden vier separate Datensätze analysiert, mit und ohne nicht mit SDM behandelte Patienten in der VPT-Kohorte und mit und ohne Begegnungsabgleich.

VPT wurde allen Patienten mit mittelschwerer oder fortgeschrittener trockener AMD in mindestens einem Auge in der VPT-Behandlungsgruppe angeboten. VPT bestand aus einer regelmäßigen, periodischen panmakulären SDM-Behandlung, die alle 3–4 Monate im Rahmen eines Erhaltungsprogramms durchgeführt wurde, um den Behandlungsnutzen im Laufe der Zeit zu maximieren. Die Behandlungstechnik und -parameter folgen den von der International Retinal Laser Society empfohlenen Behandlungsrichtlinien und werden an anderer Stelle ausführlich besprochen2,15.

Das folgende SDM-Behandlungsprotokoll wurde in der gesamten aktuellen Studie angewendet: Es werden weder örtliche Anästhesie noch Pupillenerweiterung angewendet. Die Makula wird mit einer berührungslosen Linse mit 90 Dioptrien an der Spaltlampe sichtbar gemacht, wobei nur der Zielstrahl zur Beleuchtung verwendet wird. Mit dem Zielstrahl wird der Sehnerv identifiziert, um den Chirurgen auf die Panmakularregion auszurichten. Nach der Ausrichtung werden konfluente Laserpunkte auf die gesamte Netzhaut aufgetragen, die von den großen Gefäßarkaden einschließlich der Fovea umfasst wird („panmakulärer SDM“). Die SDM-Laserparameter sind Wellenlänge 810 nm, Luftspotgröße 300 µm, Leistung 1,7 Watt, Spotdauer 0,30 s, Arbeitszyklus 5 %, Anzahl der Spotanwendungen pro panmakulärer Behandlungssitzung 400–450. Die gleichen Laserparameter, der gleiche Behandlungsbereich und die gleiche Anzahl an Punktanwendungen werden in allen Augen verwendet, ohne Anpassung an patientenspezifische Faktoren wie Funduspigmentierung, Makulabefunde oder Katarakt. SDM ist somit ein einheitlicher und standardisierter Ansatz zur Mikrosekunden-Pulslasertherapie, der in allen Augen aller Patienten ohne individuelle Variation identisch ist1,2,3,4,5,6,7,8,9,15.

Die Vestrum-Datenbank mit etwa 500.000 Augen mit Besuchen zwischen dem 03.01.2017 und dem 31.07.2023 wurde zunächst anhand von Studieneinschluss- und -ausschlusskriterien gefiltert, um einen Kandidatensatz von ca. 200.000 Augen, darunter 737 VPT-behandelte Augen. Nach dem 10:1-PS-Matching umfassen die Analysedatensätze 737 VPT-Augen (von 406 Probanden) aus der VPT-Gruppe, abgeglichen mit zwei unterschiedlichen Probandengruppen aus den verbleibenden VH-Praktiken: 7370 SCA-Augen von 4661 Probanden ohne Begegnungsabgleich und 7370 SCA Augen von 4652 Probanden mit Begegnungsabgleich. Die demografischen Merkmale stimmten gut überein (Tabellen 1, 2).

Passend zur Häufigkeit klinischer Begegnungen betrug die Rate der neovaskulären Konversion 4,3 % für die mit VPT behandelten Augen im Vergleich (durchschnittlich 13,2 Begegnungen) zu 16,3 % für die SCA-Gruppe (durchschnittlich 11,4 Begegnungen) (Risikoverhältnis 5,98) (Abb. 1). Fehlende Begegnungen, die dem Vorteil der mit VPT behandelten Augen entsprachen, blieben im Vergleich zur SCA-Gruppe hochsignifikant (durchschnittlich 8,8 Begegnungen, 12,5 % Konversionsrate, HR 5,73) (ergänzende Daten).

Gesamte kumulative Kaplan-Meier-Wet-AMD-Konvertierungswahrscheinlichkeit nach Gruppe, ohne Berücksichtigung von Kovariaten, mit Begegnungsabgleich. Schattierte Bereiche geben 95 %-Konfidenzintervalle an. AMD altersbedingte Makuladegeneration, SCA-Standardversorgung allein, VPT-Sehschutztherapie.

Eine Überlebensanalyse wurde nach Propensity-Score-Quintilen stratifiziert. Das heißt, die Augen wurden anhand der Quintile der Neigungswerte in fünf (nahezu gleich große) Gruppen eingeteilt. Für jedes Quintil war das Konversionsrisiko bei den mit VPT behandelten Augen im Vergleich zu SCA signifikant geringer (Abb. 2). Ein Test auf Gleichheit der Kaplan-Meier-Überlebenskurven (ein stratifizierter Log-Rank-Test) zeigt einen sehr signifikanten Überlebensunterschied zwischen der VPT-behandelten und der SCA-Gruppe (Tabelle 3).

Kumulative Wahrscheinlichkeit einer neovaskulären AMD-Konversion nach Propensity-Score-Strata 1–5. Die Überlebensanalyse wurde nach Propensity-Score-Quintilen stratifiziert. Das heißt, die Augen wurden anhand der Quintile der Neigungsbewertungen in fünf (nahezu gleich große) Gruppen eingeteilt, vom niedrigsten (1. Quintil) bis zum höchsten (5. Quintil) Risiko. Die Diagramme zeigen die Überlebenskurven nach Propensity-Score-Stratum. Beachten Sie, dass die VPT bei jedem Risikofaktor-Quintil die Rate der neovaskulären Konversion im Vergleich zur alleinigen Standardversorgung deutlich zu reduzieren scheint. VPT-Sehschutztherapie, alleinige SCA-Standardversorgung, altersbedingte Makuladegeneration bei AMD, kumulativ.

Was den Schweregrad angeht, wies die „frühe“ Gruppe (die als Referenzgruppe im Cox Proportional Hazards (CPH)-Modell verwendet wird) das geringste Risiko auf, während alle anderen Gruppen ein Gefährdungsverhältnis > 1 aufwiesen. Die „Mittelstufe“, „Nicht-zentral“. Die Gruppen „GA“ und „Central GA“ zeigten alle einen signifikanten Anstieg des Risikos gegenüber dem Ausgangswert (mit HRs zwischen 1,66 und 1,99). Die Gruppe „Nicht spezifiziert“ zeigte einen nicht signifikanten Anstieg der Gefährdung (HR 1,22).

Mit jedem höheren Lebensjahr stieg das Risiko signifikant um 2 % (HR 1,02, p ≤ 1e−04). Probanden mit AREDS-Einsatz zeigten eine etwa 50 % höhere Gefährdung (HR 1,49, p ≤ 1e−04). Es gab einen signifikanten Anstieg des Risikos für die SCA-Gruppe, nach Anpassung an Schweregrad, Alter und AREDS-Einsatz (HR 5,98, p ≤ 1e−04) (Tabelle 4) (Abb. 3). Der Gesamttest und die Tests für alle einbezogenen Faktoren zeigten ein hohes Maß an Signifikanz (Tabelle 5). Ein Test für die Annahme proportionaler Gefahren zeigt starke Hinweise auf Nichtproportionalität (cox.zph), p < 0,001). Verschiedene Diagnosediagramme weisen jedoch nicht auf eine starke Nichtproportionalität in den ergänzenden Daten des Cox PH-Modells hin. Kleine p-Werte könnten auf die große Stichprobengröße zurückzuführen sein und stellen keine sinnvolle Abweichung von den proportionalen Gefahren dar (Tabelle 6). Tabelle 7 zeigt den Unterschied der Conversion-Raten im Zeitverlauf.

Waldparzellen der Cox PH-Ergebnisse. PH-proportionale Gefahren, N-Zahl, SCA-Standardversorgung allein, VPT-Sehschutztherapie, AREDS-Vitaminverbrauch bei altersbedingten Augenerkrankungen, P-Wahrscheinlichkeit, GA-geografische Atrophie.

Das Gefährdungsverhältnis zwischen den VPT-behandelten Augen und den SCA-Gruppen ist in Tabelle 8 zusammengefasst. Um die Korrelation zwischen den Augen zu überprüfen, da es mehrere Augen pro Person gibt, wurde ein geclusterter Bootstrap (gruppiert nach Subjekt) verwendet, um eine robuste Überprüfung der zu ermöglichen Konfidenzintervall. Die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für die Hazard Ratio liegt bei beiden Methoden über 5, was wiederum einen starken Beweis für eine Hazard Ratio von mehr als 1 liefert.

In allen Analysen war der VA-Trend in der VPT-Gruppe im Vergleich zur SCA-Gruppe im gesamten 6,5-Jahres-Studienfenster besser (Tabelle 9) (Ergänzungsdaten).

Zusätzliche Analysen wurden durchgeführt, um den Effekt der Retention einiger SDM-unbehandelter Augen in der VPT-Vergleichsgruppe in der Primäranalyse vor dem Propensity-Score-Matching zu testen und so jegliche Verzerrung aufgrund des „Post-Randomisierungs-Ausschlusses“ von VPT-Probanden zu vermeiden. Dadurch erhöhte sich die Anzahl der Augen in der VPT-Gruppe auf 814 Augen bei 441 Patienten und in der SCA-Gruppe auf 8140 Augen bei 5115 Patienten (ohne Begegnungsabgleich) und auf 8140 Augen bei 5114 Patienten (mit Begegnungsabgleich) in den SCA-Gruppen. Diese Analysen ergaben Hazard Ratios von 5,65 und 5,84, beide hochsignifikant (p < 0,0001). Somit war sowohl in der statistisch aussagekräftigsten PC-Analyse, die alle für trockene AMD kodierten Augen in beiden Gruppen berücksichtigte, als auch in den Post-hoc-Analysen, die VPT-unbehandelte Augen aus der VPT-Gruppe ausschlossen, das Risiko einer neovaskulären Konversion in ähnlicher Weise und deutlich reduziert die VPT-Gruppe bei jedem Vergleich mit der SCA-Gruppe (HR 5,65–5,98; alle p < 0,0001) (Ergänzungsdaten).

Obwohl es sich nicht um einen Endpunkt der Studie handelte, war die Anzahl der Anti-VEGF-Injektionen, die nach der Konvertierung innerhalb des Studienfensters in die Augen erforderlich waren, in der VPT-Gruppe im Vergleich zur SCA-Gruppe geringer, wobei SCA-Augen zwischen 3,9× (keine Begegnungsübereinstimmung) und 4,5× erhielten (Begegnungsübereinstimmung) mehr Injektionen als in der VPT-Gruppe oder in mit VPT behandelten Augen nach neovaskulärer Konversion (ergänzende Daten).

Die Standardbehandlung bei trockener AMD besteht derzeit aus antioxidativen Nahrungsergänzungsmitteln, einschließlich AREDS-Vitaminen (Studie zu altersbedingten Augenkrankheiten); eine Ernährung, die reich an grünem Blattgemüse ist; Lebensstilmaßnahmen wie Raucherentwöhnung und Bewegung; und Gesundheitsmaßnahmen wie die Behandlung systemischer Hypertonie24,31. Es hat sich gezeigt, dass die Umsetzung solcher Maßnahmen das Risiko der Entwicklung einer feuchten, neovaskulären AMD um etwa 4 % pro Jahr senkt31. Als Hauptursache für irreversiblen Sehverlust und Sehbehinderung weltweit ist eine wirksamere Behandlung zur Vorbeugung feuchter AMD eine wichtige Priorität der öffentlichen Gesundheitsfürsorge32,33.

Dies ist die dritte einer Reihe von Studien, die die Wirkung von VPT auf die neovaskuläre Konversion bei AMD8,9 untersuchen. Obwohl es an den Rändern einige Überschneidungen gibt, wurden jeweils unterschiedliche Methoden, unterschiedliche Einschluss- und Ausschlusskriterien, unterschiedliche Patienten und unterschiedliche Zeitrahmen für die Studie verwendet. Nur der Behandlungs- und Studienendpunkt waren gleich. Trotz dieser Unterschiede kommen alle drei Studien zu dem Ergebnis, dass die VPT das Risiko einer neovaskulären Konversion bei trockener AMD im Vergleich zu SCA deutlich reduziert.

SDM, serialisiert in VPT, verkörpert die Konzepte der modernen Netzhaut-Lasertherapie, die durch eine Behandlung definiert wird, die für das retinale Pigmentepithel (RPE) subletal ist und zuverlässige klinische Sicherheit bietet; dann optimiert durch Maximierung des Behandlungseffekts auf zellulärer Ebene durch massenhafte funktionelle Transformation durch konfluente Behandlung und Rekrutierung großer Bereiche dysfunktionaler Netzhaut (z. B. „panmakuläre“ Behandlung)1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16. Dass es bei SDM keine bekannten unerwünschten Behandlungseffekte gibt, ist auf den sehr großen therapeutischen Bereich zurückzuführen, der mit spezifischen Laserparametern erreichbar ist1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16. Diese Parameter wurden mithilfe mathematischer Modellierung entwickelt, die auf über 20 Jahren klinischer Daten basiert (Chang DB, Scaling Law Analysis, proprietäre Daten von Ojai Retinal Technologies, LLC, Los Angeles, Kalifornien). Da eine zuverlässige Behandlungssicherheit von größter Bedeutung ist und in Anbetracht der Tatsache, dass panmakuläres SDM per Definition die Behandlung der Fovea umfasst, ist jede Abweichung von veröffentlichten SDM-Parametern, von denen bekannt ist, dass sie bei umfassender klinischer Langzeitanwendung in allen Augen sicher und wirksam sind, einschließlich der in der Fovea verwendeten Laserparameter Von der aktuellen Studie wird dringend abgeraten2,14,15.

Die morphologische Analyse war nicht Teil der aktuellen Studie. Bei trockenem AMD15 wurde im Verlauf der VPT eine allmähliche Auflösung festgestellt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass SDM die Drusen kurzfristig nicht beeinflusst oder reduziert, da SDM für das RPE subletal ist, und es auch nicht das Ziel der Behandlung ist, da eine akute Drusenreduktion aus einem laserinduzierten Debridement resultiert Netzhautschäden (LIRD). Eine solche LIRD ist mit einer Krankheitsbeschleunigung und einem erhöhten statt verringerten Risiko einer choroidalen Neovaskularisation verbunden5,6,15,22,34,35,36. Stattdessen ergeben sich die Vorteile von SDM ausschließlich aus der Normalisierung der Netzhautfunktion durch Laser-Thermohormese, die für das RPE subletal ist. VPT behält diese Verbesserungen dann im Laufe der Zeit bei, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und das Risiko eines Sehverlusts zu verringern, wie beispielsweise die in der aktuellen Studie berichtete Verringerung der neovaskulären Konversion bei AMD2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 ,14,15,22,23.

Die aktuelle Studie war auf Probanden beschränkt, bei denen die ICD-10-Kodierung verwendet wurde, um eine Zuordnung des Schweregrads der trockenen AMD (früh, mittel oder fortgeschritten mit subfovealer oder extrafovealer geografischer Atrophie) zu ermöglichen. Die Beurteilung des AMD-Schweregrads auf Standortebene setzt eine einigermaßen konsistente diagnostische Kodierungsbeurteilung über alle VH-Standorte hinweg voraus. Da es sich um eine RWD-Studie handelte, gab es kein Lesezentrum zur Überprüfung der Kodierungsgenauigkeit, wie dies in einer klinischen Studie der Fall wäre. Obwohl gewisse Abweichungen wahrscheinlich sind, ist zu erwarten, dass solche Abweichungen durch die große Stichprobengröße und die PS-Übereinstimmung aller Konvertierungsrisikofaktoren ausgeglichen werden25,26,27,28,29,30.

Die Neigungsbewertung ist der Goldstandard der statistischen Analyse für große, bereits bestehende Populationen, typischerweise Gegenstand realer Datenstudien wie der aktuellen Studie26,27,28,29,30. Potenzielle Verzerrungen werden minimiert, indem alle wichtigen Studienvariablen vor der Randomisierung und dem Matching identifiziert werden. Anschließend kann eine Quintilanalyse durchgeführt werden, um unerkannte Verzerrungen zu identifizieren. In der aktuellen Studie gibt es durch Quintilanalyse keine Hinweise auf eine nicht erkannte Verzerrung (Abb. 2) (Ergänzende Daten).

Propensity-Score-Methoden können die beiden Gruppen in Bezug auf die im Propensity-Score-Modell verwendeten Variablen ausgleichen28,29,30. Für nicht gemessene Kovariaten sind sie jedoch nicht ausgeglichen. Wenn also andere wichtige Prädiktoren für die Gruppenzugehörigkeit oder das Gruppenergebnis fehlen, könnten die Ergebnisse irreführend sein. Die einzigen Hauptrisikofaktoren für eine neovaskuläre Konversion, die in der aktuellen Studie nicht spezifisch abgeglichen wurden, sind das Vorhandensein oder Fehlen von retikulären Pseudodrusen (RPD) und eine genetische Veranlagung, über die in der VH-Datenbank keine Informationen verfügbar sind8,37,38. Da jedoch beides mit dem Alter des Patienten und dem Schweregrad der AMD zusammenhängt, mildert der PS-Abgleich von Alter und AMD-Schweregrad durch ICD10 das Fehlen genetischer und RPD-Daten ab.

Die Überprüfung der PS-Analyse ergab, dass Patienten in der SCA-Gruppe deutlich seltener gesehen wurden als in der VPT-Gruppe und dass nicht alle (9 %) Patienten in der VPT VPT-behandelt wurden (ergänzende Daten). Da für die Diagnose einer Konversion eine Begegnung mit dem Patienten erforderlich ist, könnte die geringere Häufigkeit der Untersuchungen dazu führen, dass weniger neovaskuläre Konversionen festgestellt werden. Patienten mit bilateraler AMD im Frühstadium wurden im Allgemeinen nicht mit VPT behandelt, es sei denn, ein erhöhtes Risiko wurde angezeigt, in der Regel durch abnormale Dunkeladaptometrietests15. Daher wurden nicht alle Augen in der VPT-Gruppe mit VPT behandelt15. Daher wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt, um die Begegnungshäufigkeiten zwischen den Gruppen abzugleichen und VPT-unbehandelte Augen aus der VPT-Gruppe zu eliminieren, um Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie diese Asymmetrien die PS-Ergebnisse beeinflusst haben könnten, und zwar für insgesamt vier separate Analysen. Zusätzlich zum vollständig randomisierten und gematchten PS-Vergleich der VPT- und SCA-Gruppen verwendeten die Post-hoc-Analysen die Begegnungshäufigkeit und die VPT-Behandlung als Post-Randomisierungsvariablen26,27,28,29,30. Während die Verwendung von Post-Randomisierungsvariablen die Analyse schwächt, indem sie das Potenzial für Verzerrungen erhöht, bewahren diese Post-hoc-Analysen die PS-Randomisierung und den Abgleich der anderen Variablen vor der Randomisierung, um Gruppenvergleiche zu erleichtern.

Zur Identifizierung einer neovaskulären Konversion bei AMD ist in der Regel eine Patientenbesprechung erforderlich, die typischerweise eine klinische Untersuchung und eine Bildgebung der Makula umfasst. Je häufiger also ein Patient angetroffen wird, desto wahrscheinlicher (früher) wird ein Konversionsereignis erkannt, wenn eines in der Zwischenzeit zwischen den Begegnungen aufgetreten ist. Somit ist die Begegnung mit dem Patienten zwar kein Risikofaktor für feuchte AMD, dient aber zur Identifizierung einer Konversion. VPT ist ein Programm zur regelmäßigen SDM-Behandlung, das darauf abzielt, die Behandlungsvorteile bei chronisch progressiven Retinopathien über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, um das Fortschreiten zu verlangsamen und die damit verbundenen Risiken eines Sehverlusts zu verringern4,5,6,7,8,9. Daher wurden in der aktuellen Studie VPT-Patienten viel häufiger mit optischer Kohärenztomographie untersucht als SCA-Augen (Tabelle 1) (Ergänzende Daten). Die durchschnittliche Anzahl der Begegnungen für die VPT-Gruppe betrug 13,2 im Vergleich zu 8,8 für die SCA-Gruppe, was einem Unterschied von 50 % entspricht, mit Konversionsraten von 4,3 % für die VPT-Gruppe und 12,5 % für die SCA-Gruppe. Aufgrund der seltenen Begegnungen in der SCA-Gruppe konnte das PS-Matching die Prüfungshäufigkeit zwischen den Gruppen nicht ausgleichen, erhöhte jedoch die SCA-Prüfungshäufigkeit auf durchschnittlich 11,4 Besuche, immer noch 16 % niedriger als in der VPT-Gruppe. Es ist jedoch bemerkenswert, dass dieser 30-prozentige Anstieg der Untersuchungshäufigkeit für die SCA-Gruppe zu einem 30-prozentigen Anstieg der diagnostizierten Konversionen von 12,5 auf 16,3 % führte, bzw. zu einem 1-prozentigen Anstieg der dokumentierten Konversionen in der SCA-Gruppe pro 1-prozentigem Anstieg Begegnungen. Dies deutet darauf hin, dass eine noch höhere Konversionsrate in der SCA-Gruppe beobachtet worden wäre, wenn die Begegnungshäufigkeit in der SCA-Gruppe der VPT-Gruppe entsprochen hätte. Da die Konversionsrisikofaktoren weiterhin mit den PS übereinstimmten, scheint die höhere Konversionsrate, die mit zunehmenden Begegnungen in der SCA-Gruppe festgestellt wurde, allein auf die erhöhte Prüfungshäufigkeit zurückzuführen zu sein. Dies deutet darauf hin, dass die meisten neovaskulären Konversionen aufgrund der Seltenheit klinischer Untersuchungen möglicherweise nicht durch SCA identifiziert werden, auch nicht in der aktuellen Studie. Wenn ja, unterschätzt die aktuelle Studie den Nutzen der VPT zur Verhinderung einer neovaskulären Konversion bei trockener AMD.

Zusätzlich zu den Unterschieden in der Häufigkeit der Begegnungen hatte die VPT-Gruppe im Vergleich zur SCA-Gruppe eine längere Nachbeobachtungszeit, was die Wahrscheinlichkeit einer neovaskulären Konversion in der VPT-Gruppe erhöhte. (Tabellen 1, 2) Somit begünstigen beide Asymmetrien in den Studienpopulationen, bestehend aus weniger Begegnungen und kürzerer Nachverfolgung in der SCA-Gruppe, die SCA-Gruppe, indem sie die Wahrscheinlichkeit des Auftretens und der Identifizierung eines Konversionsereignisses im Vergleich zur VPT verringern Gruppe (Tabellen 1, 2) (Ergänzende Daten).

Aufgrund der größeren Datenvolatilität in der kleineren VPT-Gruppe wurden die VA-Daten nicht statistisch analysiert. Allerdings zeigten die mit VPT behandelten Augen zu jedem Zeitpunkt jeder Analyse eine bessere VA als SCA-Augen. Dies steht im Einklang mit den VA-Ergebnissen früherer Studien zu SDM bei AMD und anderen Indikationen1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17, 18,19,20,21,22,23.

Obwohl der Verlauf nach der Konversion kein Ergebnismaß der aktuellen Studie war, wurde schließlich die Anzahl der Anti-VEGF-Injektionen nach neovaskulärer Konversion innerhalb des 6,5-Jahres-Studienfensters erfasst. Es ist interessant festzustellen, dass VPT-Augen nach neovaskulärer Konversion 3,9- bis 4,5-mal weniger Anti-VEGF-Injektionen benötigten als SCA-Augen (Supplemental Data). Dies kann ein Artefakt der viel geringeren Anzahl von Konvertierungen in der VPT-Gruppe sein. In einem früheren Bericht wurde gezeigt, dass SDM die Toleranz gegenüber Anti-VEGF-Medikamenten bei neovaskulärer AMD5 umkehrt. In dieser Studie wurde vermutet, dass die Einbeziehung von SDM (als VPT) in die Behandlung der feuchten AMD die Wirksamkeit langfristig verabreichter Anti-VEGF-Medikamente verbessern könnte, indem es dazu beiträgt, die Arzneimittelsensitivität aufrechtzuerhalten und Arzneimitteltoleranz zu vermeiden, und dass sich dies manifestieren könnte in der Forderung nach weniger Injektionen5. Eine frühere VH-Datenanalyse ergab, dass die Einbeziehung von VPT bei feuchter AMD über einen Zeitraum von 5 Jahren die Anti-VEGF-Injektionen um einen Durchschnitt reduzierte. 69 % pro Auge ohne Einbußen der VA im Vergleich zu Augen, die nur mit Anti-VEGF-Injektionen behandelt wurden15. Daher wurde in der aktuellen Studie die VPT nach der neovaskulären Konversion (dem primären Studienendpunkt) fortgesetzt5,7. Die viel geringere Häufigkeit von Anti-VEGF-Injektionen nach der Konversion in der VPT-Gruppe im Vergleich zur SCA-Gruppe legt nahe, dass diese Strategie möglicherweise wirksam war.

Die aktuelle Studie verwendet RWD26,27,28,29,30,39. Es ist kein RCT. Da es sich um eine RWD-Studie handelt, ist sie umfangreich und erstreckt sich über einen langen Zeitraum (6,5 Jahre). Sie vergleicht die Augen von Patienten in den Vereinigten Staaten, die in einem großen Teil der Netzhautpraxen in den USA betreut werden, und vergleicht sie mit allen verfügbaren bekannten Risikofaktoren für die neovaskuläre Konversion. Im Vergleich zu RWD-Studien sind RCTs im Allgemeinen kleiner, kürzer, weitaus teurer und zeitaufwändiger39. Aufgrund der Kosten verfügen nur wenige über die Ressourcen, RCTs durchzuführen. Somit werden weit über 95 % aller RCTs in der Medizin, einschließlich der Augenheilkunde, von Pharmaunternehmen finanziert, die von vornherein ein Interesse an ihren Ergebnissen haben39,40,41. Um dieses Problem und die damit verbundenen Bedenken anzugehen, führte die Cochrane-Kollaboration eine Metaanalyse durch, in der die Ergebnisse von RCTs und RWD-Studien verglichen wurden42. Die Cochrane-Studie fand keinen signifikanten Unterschied in den Ergebnissen oder der Zuverlässigkeit zwischen RCTs und RWD-Studien, vorausgesetzt, die RWD-Studien waren groß und lieferten robuste Ergebnisse, wie die aktuelle Studie42. Wir stellen fest, dass RWD-Studien häufig zur Bestätigung der Ergebnisse von RCTs herangezogen werden, was durch die jüngsten Zulassungen verschiedener COVID-Impfstoffe veranschaulicht wird43. Aus den gleichen Gründen werden RCTs selten zur Überprüfung von RWD-Studien verwendet. Dies liegt zum großen Teil daran, dass RWD-Studien dazu neigen, ein Worst-Case-Szenario für eine bestimmte Intervention darzustellen. Wenn Unterschiede zwischen RCTs und RWD-Studien bestehen, sind die Ergebnisse von RWD tendenziell schlechter und nicht besser als die der relevanten RCT. Die Nach-FDA-Zulassungsgeschichte neuer Medikamente gegen AMD ist in dieser Hinsicht beispielhaft44,45,46,47. Dies liegt daran, dass RCTs im Gegensatz zur realen klinischen Medizin tendenziell kleiner und idealisiert sind und unter günstigen und streng kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden. In der aktuellen Studie begünstigen die nach dem statistischen Abgleich zwischen den Studiengruppen verbleibenden wesentlichen Restungleichgewichte die SCA-Gruppe. Schließlich lieferten die Ergebnisse der vier verschiedenen statistischen Analysen, die in der aktuellen Studie durchgeführt wurden, praktisch identische Ergebnisse. Alle diese Überlegungen legen nahe, dass die Ergebnisse der aktuellen Studie zuverlässig sind und wahrscheinlich den deutlichen Vorteil der VPT bei der Vorbeugung feuchter AMD, der Vorbeugung und Identifizierung neovaskulärer Konversion und der Verhinderung von Sehverlust im Vergleich zum aktuellen Behandlungsstandard bei trockener AMD unterschätzen42, 43,44,45.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten.

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Referenzen herunterladen

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Jeffrey K. Luttrull und Sathy V. Bhavan

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Gerry Gray

Ventura County Retina Vitreous Medical Group, 3160 Telegraph Rd, Suite 230, Ventura, CA, 93003, USA

Jeffrey K. Luttrull

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JKL: Studienkonzeption und -design, Datenanalyse, Schreiben, Lektorat. GG: Datenbeschaffung, statistische Analyse, Schreiben, Bearbeiten. SVB: Schreiben, Bearbeiten.

Korrespondenz mit Jeffrey K. Luttrull.

Dr. Luttrull: Ojai Retinal Technologies, LLC: Geschäftsführendes Mitglied, Beteiligung; Retinal Protection Sciences, LLC: Geschäftsführendes Mitglied, Beteiligung; Vision Protection Institutes, LLC: Geschäftsführendes Mitglied, Beteiligung. Replenish, Inc: Equity: Vision Protection Therapy™ und SDM™ sind eingetragene Marken von Ojai Retinal Technologies, LLC. Dr. Gray: Regulatory Pathways, Inc: Berater. Dr. Bhavan: Keine finanziellen Konflikte offenzulegen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Luttrull, JK, Gray, G. & Bhavan, SV Sehschutztherapie zur Vorbeugung neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration. Sci Rep 13, 16710 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-43605-w

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Eingegangen: 18. Mai 2023

Angenommen: 26. September 2023

Veröffentlicht: 04. Oktober 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-43605-w

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